Gen genio

La actriz Angelina Jolie fue mundialmente aplaudida tras hacer pública en mayo su decisión de realizarse una doble mastectomía como medida preventiva contra lo que los médicos le auguraron: un 87% y un 50% de posibilidades de desarrollar cáncer de mama y de ovario respectivamente. Jolie porta la mutación BRCA1 en su ADN y tiene antecedentes familiares de cáncer de mama: su madre, Marcheline Bertrand, murió de cáncer de ovario a los 56 años, después de luchar durante una década para vencer la enfermedad y la hermana menor de su madre ha muerto recientemente por cáncer de mama. Jolie, que utiliza regularmente su fama para fines benéficos, dijo que no optó por mantener su historia en privado con la esperanza de que las mujeres que puedan estar viviendo bajo una amenaza de cáncer “puedan optar al test de ese gen” y de esa manera puedan valorar qué es lo mejor para ellas en caso de que el destino les depare tal suerte.
Después de su anuncio público, muchas otras mujeres barajaron en las consultas médicas la posibilidad de realizarse mastectomías “por si acaso”, y los precios de las acciones de Myriad Genetics, que había patentado los test para los genes BRCA1 y BRCA2, se dispararon al alza del 3%. Mientras que la decisión de Jolie de contar la situación por la que atraviesa fue valiente y bienintencionada, ¿acaso la verdad a la que llegó supone, con su historial clínico y genético, una sentencia de muerte segura? Esto es lo que los médicos quizá no le han dicho.
 
La mayoría de los cánceres se dan en mujeres sin antecedentes familiares de esta enfermedad

Aunque se supone que las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama corren mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, la unidad epidemiológica del cáncer, del Fondo de Investigación  Imperial Cancer, en Oxford, examinó el estado de salud de madres, hermanas e hijas de más de 160.000 mujeres, descubriendo que la gran mayoría de las mujeres con cáncer (ocho de cada nueve) no tenían antecedentes familiares de la enfermedad e incluso cuando los había, la mayoría jamás desarrollaría un cáncer. 1

La mayoría de las mujeres con antecedentes familiares de cáncer nunca desarrollará la enfermedad

Ese mismo estudio de Oxford a gran escala halló que cuatro de cada cinco mujeres con una madre y una hermana con cáncer de mama nunca lo desarrollarán, y 12 de cada 13 de ellas no morirán a causa de la enfermedad. El riesgo aumenta con el número de familiares cercanos que la tengan, pero el riesgo es mucho menor del descrito a la actriz. Mujeres con un pariente cercano con cáncer de mama corren un riesgo de por vida de desarrollar la enfermedad del 8%, y alcanza el 13,3% en las que, como Jolie, tienen dos parientes cercanos con mutaciones de la enfermedad.1 Los genes BRCA1 y BRCA2 son genes raros, representan una pequeña fracción de todos los casos de cáncer de mama en el Reino Unido, y menos de  una quinta parte de los cánceres de mama con antecedentes familiares. 2

No hay evidencias significativas de que la doble mastectomía aumente las posibilidades de supervivencia

El Grupo Breast Cancer Cochrane llevó a cabo recientemente una de las mayores revisiones de las mastectomías “por si acaso”: un examen de 39 estudios involucrando unas 7.000 mujeres con doble mastectomía profiláctica (mastectomía “por si acaso”), con ambos pechos sanos algunas de ellas y otras con cáncer en un solo pecho y que optaron por extirparse ambos.
Aunque algunos de los estudios mostraron que las mujeres que se habían extirpado los dos senos sanos redujeron su riesgo, fueron tan problemáticos los objetivos que no pudo llegarse a ninguna conclusión firme, dijeron los autores. Para las mujeres con cáncer en un solo pecho pero extirpados ambos, el único estudio bien controlado no mostró ninguna ventaja de supervivencia global. Por otra parte, hasta un 49% de todas estas mujeres sufrieron complicaciones que les obligaron a repetir la cirugía. Los autores advirtieron que muchas mujeres que optan por la mastectomía profiláctica "pudieran estar sobreestimando el riesgo de cáncer de mama." 3
 
Un "disparador" medioambiental parece ser más causante de cáncer que los antecedentes familiares

Varios epidemiólogos de la Universidad de Rochester Medical Center en Rochester, Nueva York, examinaron datos de la Iniciativa de Salud de las Mujeres de América (WHI), uno de los mayores estudios de seguimiento a mujeres que con terapia de reemplazo hormonal (TRH), estudio abruptamente interrumpido tras cinco años, al evidenciar que las 16.000 participantes que tomaban hormonas corrían mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, cáncer de ovario, accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca. 4
Cuando los científicos de Rochester rastrearon los datos de las mujeres que participaron en el estudio WHI y que habían contraído cáncer de mama, asumieron de manera natural que encontrarían una mayor incidencia en quienes tenían antecedentes familiares de la enfermedad.
Sin embargo, las pruebas mostraron una incidencia similar de cáncer en las mujeres con TRH, tanto si tenían, como si no, cáncer de mama en su historial genético. Así pues, los detalles del historial cancerígeno genético y familiar de la mujer parecen no tener que ver nada en ello. 5 En este caso el cuadro estresante (la toma regular de hormonas artificiales) fue el detonante principal.

Factores de estrés del entorno, en determinados momentos clave de la vida, pueden afectar a mayor escala en la salud de la descendencia que los genes

El mayor factor de riesgo transmisible de madre a hija no está en los genes sino en aquello a lo que la madre estuvo expuesta durante su embarazo o lo que hizo. Varios estudios demuestran que administrar estrógenos a hembras de animal cuando están preñadas o mantenerlas con dietas altas en grasa aumenta el riesgo de cáncer de mama entre la descendencia hembra. 6 Los investigadores de la Universidad de Georgetown también concluyeron que la dieta en momentos críticos de la vida de una hija (como en estado fetal y durante la pubertad) es lo que más influye para que se manifiesten genes como BRCA1.7

Exponerse a factores epigenéticos (ambientales) puede ser el factor más determinante para desarrollar un cáncer

La opinión convencional es que nuestro destino genético está programado y es inherente a nuestro ADN, modelo central del cuerpo, que opera a través de un proceso mecánico simple de activación e inactivación selectiva de ciertos genes, los pasos en la escalera de caracol de la doble hélice. Estos nucleótidos o instrucciones genéticas crean copias de sí mismas como moléculas mensajeras de ácido ribonucleico (ARNm), las cuales eligen, de un alfabeto de aminoácidos, las "palabras" genéticas para crear alrededor de 150.000 proteínas específicas del cuerpo que llevan a cabo sus innumerables funciones.
Se creía que los comandos informativos celulares se daban en sentido único –a partir del ADN y del ARNm para obtener combinaciones seleccionadas de aminoácidos y de ensamblaje de proteínas. Hasta hace poco, los científicos mantenían que la actividad de los genes era un proceso hermético que se llevaba a cabo de forma independiente del medio.
Tal como lo demuestran de manera decisiva nuevas investigaciones, los genes, lejos de ser el centro de mando, son receptores de señales emitidas fuera de nuestro cuerpo, tal como un silencioso piano se pondría a sonar bajo la presión de unos dedos.
Una señal ambiental de algún tipo avisa al cuerpo de que necesita un producto proteínico en particular, siendo esta señal externa, medioambiental, la que activa la expresión genética particular. Los genes se activan o desactivan modificados por el medio ambiente: lo que comemos, aquello de lo que nos rodeamos y la forma en que conducimos nuestras vidas (ver “Cómo apretar el gatillo del cáncer” en página 20). De hecho, nuevas evidencias demuestran que el gen defectuoso BCRA1, manifestado p.e. en Angelina Jolie, podría significar modificación epigenética, o desactivación y supresión en vez de evolucionar en cáncer. 8
Todas las recientes investigaciones sobre epigenética echan por tierra la idea de Angelina Jolie y de muchas otras mujeres de que el cáncer sobreviene según se tengan “buenos” o “malos” genes, demostrando que los interruptores de encendido y apagado de la expresión genética tienen mayor posibilidad de activarse con los factores ambientales: la buena alimentación, una fuerte red social o lazos comunitarios, el trabajo útil, la estimulación mental y un ambiente libre de toxinas y de contaminación son tal vez mucho más importantes que los genes para determinar si tendremos cáncer.

Un aspecto no discutido del caso Jolie son los dos factores de riesgo a los que ahora se verá expuesta en el intento de acabar con su riesgo genético de cáncer, factores que aumentan el riesgo de contraer cáncer en mayor grado que sus llamados genes "defectuosos". Los implantes de mama se relacionan con un tipo raro de cáncer de mama conocido como “linfoma anaplásico de células grandes” (LACG), un tipo de linfoma no-Hodgkin, sucediendo que dichos implantes multiplican por 18 el riesgo de contraer cáncer. 9
Si Jolie decide extirparse los ovarios y comienza una TRH, las últimas evidencias del estudio WHI confirmaban que las mujeres sometidas a terapia de reemplazo hormonal de estrógeno/progestina estándar son más propensas a desarrollar cáncer de mama y mueren a causa de la enfermedad. De hecho, un 60% fueron más propensas a morir debido a cualquier causa. 10 

 

Cómo apretar el gatillo del cáncer

El citoplasma, la masa de gelatina que compone cada célula de su cuerpo, está encerrado en una membrana celular semipermeable, una triple capa de moléculas similares a la grasa, que contiene una variedad de moléculas de proteínas que actúan como pequeñas puertas giratorias para que otras moléculas entren o salgan de la célula. Para atravesar  la membrana celular cualquier molécula dependerá de estas proteínas con control de acceso, llamadas receptores por funcionar cual antenas que recogen señales externas de otras moléculas y, a su vez, emiten señales a las proteínas efectoras para modificar el comportamiento de la célula.

Cada membrana de célula contiene cientos de miles de estos receptores de proteínas, que poseen la capacidad de regular la función celular por activación o desactivación de ciertos genes. Pero lo que decide una opción u otra es una señal del medio ambiente, del medio en que vivimos: desde el aire, el agua, los alimentos que consumimos, las toxinas a que estamos expuestos e incluso de las personas de que nos rodeamos. Esto a su vez afecta a la metilación de la doble hélice del ADN, que es exquisitamente sensible al medio, particularmente en las primeras etapas de la vida. Durante este proceso, el grupo metilo, un cuarteto de átomos, se une a un gen específico y le envía un mensaje para silenciarlo, reducir su expresión o de alguna manera alterar su función.

Nuevas evidencias revelan que esta configuración, a menudo denominada “epignoma”, tiene potencial de interfaz, comunicando exterior e interior del cuerpo, actuando como gen intérprete de señales ambientales. Estas señales no operan en el interior del gen sino en su parte superior y no alteran la secuencia genética ni interfieren en modo alguno en el cuarteto de letras del código genético. 1

Los cambios epigenéticos y la máxima expresión o el silenciamiento de un gen surgen como resultado de factores de estrés ambiental. La alimentación, la calidad del aire y del agua, el ámbito emocional en su familia, el estado de sus relaciones, su sentido de la satisfacción en la vida  –la suma total de la forma en que usted vive la vida y cómo la vivían sus antepasados –  afectan de la manera más amplia en cómo se expresan o dejan de expresar sus genes5 En este caso, el cuadro estresante (la toma regular de hormonas artificiales) fue el detonante principal.

La membrana de cada una de las células del cuerpo contiene moléculas de proteínas que actúan como pequeñas puertas giratorias para que otras moléculas entren o salgan; también tienen la capacidad de activar o desactivar genes.

Epigenética y cáncer

En la vanguardia de la investigación sobre las influencias ambientales del cáncer se sitúa un equipo de la Universidad McGill de Montreal dirigida por Moshe Szyf, profesor de origen israelí de farmacología clínica y terapéutica. Szyf descubrió que una importante característica del cáncer es una aberración en los patrones de metilación (es decir, modificaciones epigenéticas realizadas en el gen cuando se duplica o reproduce), de modo que los genes necesarios para el crecimiento rápido de las células, la invasión celular y la metástasis no se mantienen bajo control. 1
Szyf pensó que el problema tenía que ver con un exceso y un defecto: el exceso de metilación en el cáncer de mama, por ejemplo, puede silenciar los genes necesarios para regular el crecimiento celular; escasa metilación tendería a activar los genes implicados en la metástasis rápida (diseminación). 2 Szyf también ha demostrado que las influencias epigenéticas no sólo ocurren temprano en la vida. Una serie de estudios en una variedad de animales demostró que numerosos tipos de respuestas o reacciones al estrés deliberadamente programadas por un conjunto de condiciones en un periodo temprano de sus vidas podrían ser desprogramadas desde fuera del organismo cambiando más tarde las condiciones. Por ejemplo, Szyf fue capaz de revertir las anormalidades cerebrales en ratas bebé causadas por una maternidad no saludable, mediante la entrega de las crías de rata a madres adoptivas que los trataban normalmente. Esto indica que algunas condiciones epigenéticas pueden ser flexibles o reversibles tanto en la edad adulta como en la infancia. 3

 

El ratón (agutí) que rugía

Uno de los primeros estudios que reveló el alcance de la epigenética para activar o desactivar genes fue el ya famoso estudio de los ratones agutí realizado por Randy Jirtle, profesor de la Universidad de Duke oncologyat, y su estudiante graduado Rob Waterland.
Jirtle and Waterland querían determinar si el cambio de ciertas condiciones externas podría desactivar la expresión de los genes programados para la enfermedad, revirtiendo de esta manera el destino genético.
Jirtle y Waterland decidieron llevar a cabo su estudio en ratones agutí, los cuales tienen un defecto genético en el gen agutí amarillo viable (Avy), que codifica la molécula de señalización para el color del pelo, ordenando a los folículos pilosos que produzcan una capa amarilla en lugar de la habitual marrón. Además de ser de color dorado, estos ratones son a menudo sumamente obesos con una tendencia a desarrollar diabetes y cáncer.
Waterland y Jirtle criaron cada uno 10 camadas de ratones agutí, con pruebas y controles. La mitad de los ratones hembras fueron alimentadas con vitamina B adicional antes de quedar preñadas y durante la gestación y lactancia, mientras que la otra mitad recibió sólo la habitual comida para ratones.
Después de aislar los códigos genéticos de cada animal, Waterland encontró una diferencia obvia en un aspecto del código en ratones a cuyas madres se les había suministrado suplementos vitamínicos.
El código genético de las proteínas se da en cuatro versiones, designadas por la ciencia como A, C, G y T (en referencia a las bases de nucleótidos adenina, citosina, guanina y timina). En una gran proporción de la descendencia de ratones que recibieron vitamina B, C se había transformado en T. Los suplementos de vitamina B habían activado un cambio a un gen diferente.
Los cambios en la expresión génica también eran físicamente obvios. Un mayor porcentaje de la descendencia de madres que habían recibido la dieta enriquecida eran de un color marrón normal y menos susceptibles a enfermedades degenerativas en adultos, como la diabetes y el cáncer. A diferencia de sus madres, esta generación de ratones vivió una vida normal. 1
Los suplementos dietéticos habían anulado drásticamente el destino genético de la descendencia, desactivando la expresión del gen agutí. Con su pequeño lote de ratones, Jirtle y Waterland habían demostrado que algunas modificaciones ambientales simples en la vida de un ser vivo podían encargarse de su destino genético.

 

Referencias
1    Mol Cell Biol, 2003; 23:5293-300